הבנת חומרי המוצא של תרופות פוליפפטידיות

תרופות פפטידים מוגדרות בדרך כלל כפולימרים המורכבים מקשרים אמידים עם פחות מ-40 שאריות חומצות אמינו.בשל פעילות הקולטנים הגבוהה והסלקטיביות של תרופות פפטידים בעלות סיכון נמוך לתופעות לוואי, יש עניין רב בפפטידים מתעשיית התרופות.במהלך תקופה זו, היו גם תרופות כוכב רבות, אשר התרכזו בעיקר בתעשיית המחלות המטבוליות, כגון GLP-1 אנלוגי סומאלוטיד, פפטיד מעכב קיבה (GIP) פפטיד דמוי גלוקגון-1 (GLP-1) tesiparatide ועוד כפולים אחרים. אגוניסטים לרצפטורים.בנוסף, עם עליית תרופות PDC ו-RDC.כיום, שיטות ההכנה של תרופות פוליפפטיד כוללות בעיקר סינתזה כימית ותסיסה ביולוגית.ביופרמנטציה משמשת בעיקר לייצור פפטידים ארוכים.היתרונות הם עלויות ייצור נמוכות, אך חוסר היכולת להחדיר חומצות אמינו לא טבעיות לרצף הפפטידים וחוסר היכולת לבצע עיטורים שונים בשרשרת הפפטידים.לכן גם היישום שלה מוגבל מאוד.שיטות סינתזה כימית כוללות סינתזת פאזה מוצקה וסינתזת פאזה נוזלית.לסינתזה של שלב מוצק יש יתרון משמעותי על פני סינתזת שלב נוזלי: ניתן להשתמש בעודף של חומר לתגובה כדי להבטיח צימוד מלא.ניתן להסיר עודפי חומצות אמינו, חומרי הצטמקות ותוצרי לוואי על ידי פעולות ניקוי פשוטות, הימנעות מפעולות שלאחר עיבוד וטיהור מורכבות ושיפור יעילות העבודה, כך ששיטת הסינתזה של פאזות מוצק הייתה הנפוצה ביותר."חומרי גלם לסינתזה כימית לסינתזה של פפטידים כוללים חומרי מוצא, ריאגנטים וממיסים."לאיכותם, במיוחד לאיכות החומר הראשוני, יכולה להיות השפעה שונה על איכות ה-API.חומר המוצא מתייחס בעיקר לנגזרות חומצות האמינו המובטחות לחומצות שומן מותאמות בשרשרת פפטידים, פוליאתילן גליקול וכו'. כשברים מבניים חשובים, הם מסווגים כחומרים במבנה ה-API, הקשור ישירות לאיכות ה-API.לכן, עלינו להתמקד בשליטה בחומר המוצא.

I. רציונל את בחירת החומר הראשונית

ICHQ11 מציע בבירור שאם מוצר כימי שנמכר בשוק משמש כחומר גלם ראשוני, המבקש בדרך כלל לא צריך לדון בסבירותו.מוצרים כימיים הנמכרים בשוק יכולים לשמש בדרך כלל לא רק כחומרי מוצא לתרופות, אלא גם יכולים להימכר בשווקים שאינם פרמצבטיים.תרכובות מותאמות ומסונתזות אינן שייכות למוצרים הכימיים הנמכרים בשוק.למרות שאין שוק לא תרופתי להגנה על חומצות אמינו כדי לעמוד בהגדרת ICHQ11 של כימיקלים הנמכרים בשוק, הם קומפקטיים, ברורים מבחינה כימית וברורים מבנית, קל לבודד ולטהר, וניתן לזהות ולבדוק בשיטות אנליטיות נפוצות .יש להם תכונות כימיות יציבות והם קלים לאחסון, הובלה וסינתזה

II.בקרה על החומרים הרלוונטיים בחומר המוצא

חומצות האמינו המגן הנ"ל משולבות במבנה ה-API כחלק מבני חשוב, הקשור ישירות לאיכות ה-API.לכן, עלינו לשלוט בקפדנות על תכולת הטומאה בחומר הראשוני, להבין את השינוי וההסרה של זיהומים אלה בתהליך שנקבע, ולבסוף להבהיר את הקשר בינם לבין הזיהומים ב-API.

הבנת חומרי המוצא של תרופות פוליפפטידיות

שלישית, שאריות הממס בחומר הראשוני

באופן כללי, לאור הספציפיות של יצירת פפטידים בשלב מוצק, כמות גדולה של ממס תשמש לניקוי שרף הפפטידי לאחר השלמת כל שלב של צימוד חומצות אמינו וניתוק מהגנה.פפטידים גולמיים המתקבלים על ידי פיצוח שרף הפפטיד ייוצרו גם הם על ידי HPLC וייובשו בהקפאה.לפיכך, קיים סיכון קטן שהכמות הקטנה של הממס המחוברת לחומצות האמינו המגנות תועבר ל-API הסופי.עם זאת, יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לשאריות של ממיסים אצטט, בוטיל אצטט ואלכוהול, שכן ממיסים אלו עלולים לגרום לתופעות לוואי עם חומצות אמינו פעילות או שרשראות פפטידים במהלך צימוד פעיל של חומצות אמינו.לדוגמה, במהלך צימוד חומצות אמינו, החומצה האמצית הנותרת תגיב עם קבוצת האמינו החשופה בשרשרת הפפטידים, וכתוצאה מכך הקצה הסגור של שרשרת הפפטידים;במהלך פעילות חומצת אמינו, ממס האלכוהול שיורי עלול להגיב עם קבוצת הקרבוקסיל הפעילה, מה שמוביל לפסיבציה של חומצת האמינו הפעילה, הפחתת המקבילה של חומצת האמינו, ובסופו של דבר לגרום לצימוד חומצות אמינו לא שלם ולחוסר זיהומים פפטידים.החברה שולטת בבוטיל אצטט, אלכוהול, מתנול וחומצה אצטית ב-COA, לוקחת כדוגמה חומצת אמינו של Zheng Yuan Biochemical.התקן לבוטיל אצטט היה ≤0.5% בוטיל אצטט, שלמעשה זוהה כ-0.10%.על פי ICHQ3C, בוטיל אצטט עבור שלושה סוגים של ממיסים, קבע את התקן של 0.5% או פחות בהתאם לדרישות ICHQ3C, אך בהתחשב באצילציה של אמינו בוטיל אצטט עשויה להוביל לסיכון, להתמודד גם עם בוטיל אצטט כדי לתקן את המחקר , כדי לקבוע סטנדרטים מתאימים יותר.